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2019-08-28 作者:科学知识   |   浏览(104)

图片来源:AUSTIN THOMASON

英国伦敦大学学院遗传学家Elena Dreosti认为,这篇论文的数据很薄弱,表现出来的影响也很小。“大量的额外工作需要完成,以便弄清楚这是否可能对利用斑马鱼开展的行为研究产生重要影响”。

他的团队将把胚胎植入代孕动物体内,并在足月前将其取出进行研究。这些提议是对日本新法规的初步检验。今年3月,日本解除了一项完全禁止超过14天培养人兽嵌合体或将其植入子宫的禁令。

实验室动物并非一直都过着沉闷无趣的生活。在19世纪中期,研究人员开始培育用于科学实验的大鼠,最初的笼子可以让它们躲藏以及在旋转轮上跑步。但到20世纪60年代,为了标准化护理以及限制变量,实验室开始优选小型、廉价、乏味的笼子。只要这些动物没有明显的病痛和伤害,其自然习惯就几乎不会被顾及。究其本质目标,则是创建毛茸茸的动物试管。

该团队表示,感染了神经小孢子虫的斑马鱼和未感染者相比,会在游动时更加靠近彼此。这种行为还同增加的压力和焦虑存在关联。该研究主要作者、兽医Sean Spagnoli表示,这一发现对此前的实验结果提出了质疑,因为感染可能混淆了研究人员对斑马鱼群集行为的解读。

2017年,细胞生物学家Jun Wu和他的同事在加利福尼亚州圣地亚哥市索尔克生物学研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte实验室报告称,他们把人类IPS细胞注射进猪胚胎,并将后者植入母猪体内,结果大约一半的胎儿发育不良且生长缓慢。而那些正常大小的胎儿在妊娠1个月后便只携带有很少的人类细胞了。

美国安阿伯市密歇根大学的一只小鼠通过一根管道从一个笼子被转移到另一个笼子中,而不是通过一种更加普遍但是存在压力的操作方法——抓住尾巴把它们吊起来进行转移。

Spagnoli最早听说一种寄生虫正在感染很多实验室斑马鱼,是他在位于俄勒冈州尤金市的斑马鱼国际资源中心工作时。ZIRC是一个中央储存库,向研究人员分发斑马鱼并且测试它们的健康。神经小孢子虫寄生在斑马鱼的大脑、脊髓和神经中。

IPS细胞可以来自等待移植的人体。而另一种潜在的更快、更便宜的方式是人类器官可以提前从其他捐赠者的细胞中生长出来,与关键的免疫信号蛋白相匹配,从而防止排斥反应。

让动物享福有错吗 科学家给实验动物提供舒适环境引发争议

斑马鱼通过在浅滩聚集展示其对彼此的喜爱。当研究人员想测试药物如何影响斑马鱼的压力和焦虑水平以便将其作为人类潜在反应的指标时,便会衡量这种社会性行为。不过,来自美国俄勒冈州立大学的科学家日前在《鱼类疾病杂志》上报告称,当斑马鱼感染了一种名为神经小孢子虫的寄生虫时,此类行为便会发生变化。

然而,在啮齿类动物身上取得的成功却没有在体型较大和进化关系较远的动物中体现出来。

此外,Godbout和其他人还担心改善装饰不仅不会有助于研究,反而会打折扣。例如,一个实验室在研究压力对新神经元生长的影响,它让小鼠在旋转轮上锻炼——这已被证明会激发神经元生长,那么这项研究可能会处于危险中。Godbout说,如果每个实验室都在用不同的改善环境的方法,它可能会让重复另一实验室的研究变得更加复杂,从而加剧而非解决目前的可再现性危机。

和小鼠一样,斑马鱼被用在全球的实验室中,以研究从药物疗效到诸如精神分裂症和自闭症等遗传性疾病和障碍的所有事情。由于斑马鱼和人类都具有高度社会性,因此研究人员认为,和啮齿类动物相比,斑马鱼是探究一些人类行为的更好的实验室模型。

Nakauchi说,很难让一个猴子胚胎在培养皿中存活超过1周,但他的团队计划在“不久的将来”将嵌合体植入恒河猴的子宫。

尽管动物有了这些福利,但一些人却担心,如果将其运用到研究中,这样的装饰可能会弊大于利。

不过,Spagnoli表示,他的低端方法足以引发人们对感染会影响诸如群集等行为的注意。他对自己并未证实神经小孢子虫对行为的改变负有直接责任表示赞同,但认为其研究表明,当这种寄生虫存在时,斑马鱼的群集行为会发生改变。

编辑:沈湫莎

今天,实验室小鼠生活在鞋盒大小的笼子中,那里的空间比它们的自然居住环境小千万倍;大鼠则不能搜寻饲料,甚至不能站直。它们成天生活在通风设备和刺眼的荧光灯下,昼夜循环节律被完全打乱。“实际上,我们所做的正好与应该做的相反,我们应该让这些动物快乐。”Garner说。实验动物因此变得肥胖、免疫系统脆弱并发展出癌症,所有这些都发生在科学家通过它们开展实验之前。

在葡萄牙古尔班基安科学研究所斑马鱼兽医Nuno Pereira看来,大多数研究人员已经意识到测试这种寄生虫的重要性。Spagnoli也赞同,实验室已极大地改善了检查系统。

美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学生物伦理学家Insoo Hyun表示,这项研究正在负责任地进行。新的黑猩猩—猴子嵌合体等努力代表着“向前迈出的小步,科学家在一边工作一边收集数据”。他说,“我认为这是一种明智的做法。”

与此同时,REAL项目在继续探索如何才能让实验动物更快乐。Lofgren和倡议改善实验动物环境的人希望,无论是为了科学还是为了动物本身,有一天相关工作会成为规范,而非例外。“我们亏欠这些生灵,应该给它们尽可能地提供最好的生活。”Lofgren说,“它们把最好的给了我们。所以,我们应该尽自己最大的努力。”

根据ZIRC的2015年数据,在所有实验性机构中,有一半可能正在利用一些受到感染的斑马鱼,尽管当年只有28家机构向该中心提交了它们的斑马鱼进行健康检查。在一个机构内,感染率徘徊在7%~10%。Spagnoli 表示,一些水箱或许并没有被感染的斑马鱼,但其他水箱可能含有很多。

然而一些科学家正在寻求一种完全不同的解决方案——在猪、羊或其他动物身上培育完整的人体器官,然后再收获这些器官用于移植。

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研究人员表示,一种感染实验室斑马鱼的常见寄生虫可能令多年的行为实验结果产生混淆。不过,批评者认为,这个案例仍有待证实。

然而竞争并不是唯一的问题。灵长类动物的IPS细胞也比早期成功的嵌合体实验中使用的“原始”啮齿类动物干细胞发育得更先进。因此,它们在嵌合胚胎中存活的可能性更小,Nakauchi说,他在加利福尼亚州帕洛阿尔托市斯坦福大学也有一个实验室。

《中国科学报》 (2018-02-27 第3版 国际)

“这篇文章很棒,因为它对此类行为可能被用于研究斑马鱼脑功能的方式提出了一些质疑。”加拿大多伦多大学密西沙加分校行为遗传学家Robert Gerlai认为。不过,他建议不要基于一项研究便匆忙下结论。Gerlai对此项工作表示出一些担忧,尤其是Spagnoli团队依靠一种技术含量较低的方法,即通过拍摄屏幕快照以及测量每条鱼之间的距离,而不是更加精确地连续追踪,来衡量斑马鱼的群集行为。同时,研究人员并未核实还有什么可能影响到斑马鱼。

与亲缘关系较远的动物细胞竞争时,人类细胞往往会死亡,研究小组目前正试图了解这一机制。“我想我们已经快找到答案了。”Wu说。

其他的实验室也在形成自己的路径。如加拿大温哥华英属哥伦比亚大学生物学家Daniel Weary团队创建了特殊的大鼠生活空间,这些啮齿类动物可以在其内部站立、爬梯子以及在4层高的笼子里挖掘真正的土壤。

核心提示:研究人员表示,一种感染实验室斑马鱼的常见寄生虫可能令多年的行为实验结果产生混淆。不过,批评者认为,这个案例仍有待证实。 中国水产门户网报道

啮齿类动物嵌合体实验,如这只老鼠胚胎中含有大鼠心脏细胞。图片来源:BELMONTE LAB

但天下没有免费的午餐:该校拥有4.9万个鼠笼,这种耐心、温柔的清理办法将让成本大大提高。届时将会有4.9万个管道要被消毒,且清理每个笼子花费的时间将是目前的10倍。

不过,Spagnoli认为,很多实验室可能仍然拥有相当数量的被感染斑马鱼。“我从未看到任何一篇论文声明,其利用的斑马鱼经证实未感染神经小孢子虫。”他同时表示,该团队将继续研究这种寄生虫的影响,并且正在分析另一种常见污染物——龟分枝杆菌对斑马鱼群集行为产生的潜在影响。

为了帮助灵长类动物的IPS细胞茁壮成长,他在斯坦福大学的团队与合作者给这些细胞赋予了一种防止其死亡的基因。在日前报道的实验中,他们测试了这种经过修饰的细胞在一种亲缘关系很近的灵长类动物胚胎中的表现。

过去10年间,越来越多的研究表明,啮齿类动物和其他动物有着复杂的精神生活,且一旦归属于人类之后会经历各种情绪。科学家还了解了更多关于改善环境的作用。2010年,癌症生物学家Lei Cao受一名因癌症去世的家人的启发,想要了解是否可以通过药物或基因以外的力量抗击癌症。她和俄亥俄州立大学的团队设立了一个1平方米的笼子,其中有许多迷宫、旋转轮以及红色、蓝色和橙色的圆顶建筑,她的女儿称其为“小鼠的迪士尼乐园”。

为了避免引起伦理上的担忧,研究小组决定不使用人类IPS细胞。

改善环境有所裨益的首批证据可追溯到20世纪40年代。1947年,心理学家Donald Hebb发现,他和女儿饲养的在屋内自由生长的大鼠的学习能力比实验室培养的大鼠更强。到了60年代,研究人员发现,实验大鼠在被提供了木屑和旋转迷宫后,其大脑感知区域发育得更大一些。

最终,研究人员设想将一个人的细胞重新编程,使其处于原始发育状态,从而可以形成大多数组织,并将这些诱导多能干细胞注入另一个物种的胚胎中。胚胎将被植入一个代孕动物的子宫内,并允许其作为一个器官供体发育至正常大小。

压力会影响广泛的生理和行为,研究人员正在测试这些做法是否能让鱼类成为更好的压力模型,而这群特殊鱼类的用途则是视网膜再生模型。“如果我们提供了平均水平以下的福利,那么我们也就提供了平均水平以下的科学。”Lofgren说。

其他团队正在研究适合嵌合体干细胞的不同“配方”。今年1月,耶鲁大学和康涅狄格州哈姆登的Axion研究基金会的一个团队描述了用化学物质培养猴子IPS细胞的过程。今年4月,耶鲁大学干细胞生物学家Alejandro De Los Angeles报告称,这项技术促使人类IPS细胞的基因表达发生了类似变化。他正在考虑测试这些细胞在老鼠或其他非人类胚胎中是如何存活的。

这正是密歇根大学“改进与完善进展实验室”的目标之一,该实验室由Lofgren在2014年作为共同创始人之一发起。REAL的兽医和动物护理技术人员旨在“了解动物的生活经验”,并培育出相关的内容。例如,弹球可能会通过让水箱更类似于野外环境,从而缓解鱼类的焦虑。

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如果不是位于生物医学研究大楼里像洞穴一样没有窗户的地下室内,这些“水栖套间”就像舒适的度假地。尽管如此,位于美国密歇根大学的斑马鱼生活得依然逍遥自在。在水族馆的大空间中,这种小拇指般大小的条纹鱼类游过人工绿植、白色的塑料隧道,那里五颜六色的弹珠还会让它们联想到湖底或溪流。这些简单的装饰对这种通常只有简单的水和食物的动物来说可谓奢华至极。它们或许可以让动物更好地发挥作用:服务于人类疾病的重要模型。

日前,一个美国组织在一份预印本中报告说,他们已经在猴子胚胎中培育出黑猩猩干细胞。而日本最新放宽的法规鼓励研究人员开展实验,提高啮齿动物和猪胚胎中人类细胞的存活率。

这正是一个新倡议群体的争论焦点。“我们千方百计地控制这些动物,以至于它们几乎没什么用了。”加州斯坦福大学行为科学家Joseph Garner说,他在运行一个提高实验室动物价值和福利的项目。“如果我们希望动物能告诉我们人体会发生的事情,那么我们就要像对待人一样对待它们。”

Nakauchi还向一个日本政府委员会提交了一份提案,要求将促进生存的基因植入人类干细胞,并将其注射到小鼠、大鼠和猪胚胎中——而不是非人类灵长类动物胚胎。研究人员希望就像早期啮齿类动物实验一样,人类细胞将开始形成缺失的胰腺。

此外,她和团队还在校园内尝试提高兔子的生活质量。一旦确定了改善环境的作用,Lofgren和同事将会探索它们如何影响研究结果。这些兔子被用于心血管病研究。

但这些工作在美国都面临障碍。

回到前文的水栖套间,兽医Jennifer Lofgren正在观察斑马鱼水箱。水箱中间有一个透明的塑料隔离物,其上有一个可以穿过的孔洞。它的一边是装饰物——如五颜六色的弹球底部,而另一侧则空空如也。其想法是了解斑马鱼在哪里停留的时间更久以及它们更喜欢哪种装饰物。“我们不可能随意把任何物体如财宝箱丢在那里,只因为它看起来好看。”Lofgren说,“我们想在其背后放点科学性的东西。”

目前就职于达拉斯市得克萨斯大学西南医学中心的Wu,已经在实验室的培养皿中探索了人类干细胞如何与非人灵长类动物、大鼠、小鼠、绵羊和奶牛的干细胞相互作用。他发现了一个被其称之为“非常令人兴奋的现象:不同物种细胞之间的竞争”。

为了缓和这种压力,她所在团队在一些笼子里加入了塑料通道。其目的是让这些啮齿类动物习惯这些通道并在其内部度过一段时间。在清理时间到来时,动物护理员可以在老鼠进入通道之后再把整个住所搬到一个新笼子里。Lofgren说如果这能够实现,她所在团队将在整个校园应用这一操作方案。

在这项研究中,Nakauchi的团队改造了人类近亲黑猩猩的IPS细胞,并将其植入恒河猴的胚胎中。科学家发现,与未经修饰的黑猩猩IPS细胞相比,带有促进生存基因的IPS细胞更有可能在植入5天大的猴子胚胎的两天后存活。

说服怀疑者需要时间,其部分原因是研究资金的短缺。马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院实验室动物福利办公室主任Patricia Brown说,该机构并不支持浓缩的研究,因为它与人类的健康和福祉没有直接关联。“如果我们能做到,那么我们会这样做。”她说,“快乐的老鼠是更好的模型。”

由于人类器官的长期短缺,研究人员把目光转向农场里的动物。几家生物技术公司正在对猪进行基因工程改造,旨在使它们的器官与人体更加相容。

数十年来,实验室动物如啮齿类动物和鱼类一直生活在逼仄的环境中:一个小塑料盒,可能的话还会有几个同伴以及少得可怜的其他物什。其中的观点是,变量数量越少,实验的精度就越高。但越来越多的研究却表明,这种操作方法可能会适得其反。在9种在动物体内发挥作用的药物中,可能只有1种才会在人体临床试验中取得成功;实验室常常难以复制其他人的研究结果。这些动物生活的环境是否是问题的一部分呢?

这个想法在生物学上令人生畏,在伦理上也令人担忧。但一些研究小组正在攻克一个关键的障碍——让一个物种的干细胞在另一个物种的胚胎中茁壮成长。

一个相关的例子是Lofgren的团队率先倡导一种策略,以此缓解实验室老鼠的重大生活创伤。设想一个巨人每个星期都会光顾一次你的屋子,抓起你的腿把你提起来,然后扔到一个新家。这正是密歇根大学医学院工作人员每次清理其围场时,在一个装满900个实验鼠笼子的房间内发生的事情。“这是给它们带来最大压力的事情之一。”Lofgren说。

迄今为止,这一想法只在啮齿类动物身上进行了建模。2010年,东京大学干细胞生物学家Hiromitsu Nakauchi和他的团队报告说,在无法形成自身胰腺的小鼠体内正在生长大鼠胰腺。2017年,Nakauchi及其同事通过移植生长在大鼠体内的能够产生胰岛素的小鼠胰腺组织治愈了小鼠的糖尿病。

然而,此后仅有非人灵长类动物的环境得到了改善。例如,1985年对《美国动物福利法案》的修正要求实验室改善其照看的猴子和猩猩的心理健康,给它们提供更大的空间、更多玩具以及同伴。美国国家研究理事会1996年的《实验室动物护理和使用指南》将此又向前推进了一步,敦促动物护理人员增加栖木以及做巢用的毯子,甚至还有音乐和动画视频。但啮齿类动物和鱼类在很大程度上却被忽视了。

在被注射癌细胞之后,居住在乐园里的小鼠比参照组的小鼠发展的肿瘤小80%,或者根本没有发展肿瘤。Cao甚至还发现一个潜在的机制:刺激性环境似乎可以激活大脑的下丘脑,这是负责调控影响从情绪到癌症增值等激素的区域。“我们发现,改善环境背后存在硬科学。”她说,“你不能仅仅治疗身体,还要治疗思想。”

这样的数字让包括俄亥俄州立大学神经学家Jonathan Godbout在内的一些科学家担忧。“如果现在你为每只笼子支付的价钱是1美元,那么在它突然增加到两美元之后,你如何支付这笔钱呢?”他质问,“特别是在我们的预算目前已然跟不上的情况下。”

Garner等呼吁科学家丰富实验室动物的生活,比如给它们提供玩具、同伴以及运动和探索的机会,简言之,就是为其提供更类似于它们在野外的生活。然而,其他研究人员则担心,给动物的笼子中加入其他内容会让实验变得混乱,还会加剧研究可重复性危机。

这样的发现与已知的人类对环境的响应相一致。压力、抑郁以及缺乏社会支持会增加人们患癌的风险,而不活跃的个人在后期生活中也更易发生亨氏病症。

这些日益增多的证据已经让美国国家研究理事会在2011年更新了其指导规范。类似于欧洲的规范,该规范声明如果条件允许,所有自然界的社会物种都应该以社会性的方式安置,并倡议改善所有实验动物的生活环境,而不仅仅是非人灵长类动物。

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