新证据!长端粒抗衰老作用被证实【凤凰彩票登

2019-08-29 作者:科学技术   |   浏览(164)

一种基因变异让阿米什人多活10年

2延长寿命、降低糖尿病风险?

Douglas Vaughan怀疑除了血液凝结,SERPINE1基因还有其他功能。他带领团队对包括女孩在内的177名部落居民进行了相关研究。

结果显示,Amish部落大多数人都携带SERPINE1基因突变,但是很少有人两个拷贝都发生了突变。研究人员对43名携带一个拷贝突变的参与者进行了生理检测,并与部落中基因正常的人进行比较。

结果显示,当携带一个SERPINE1突变拷贝,人们的平均寿命可以达到85岁,比部落其他正常人长10年!“这里面涉及一个潜在的保护作用。”人类遗传学家Andrew Johnson解释道,“SERPINE1基因突变会带来更健康的新陈代谢指标,大大降低糖尿病的发生概率。”

端粒是染色体末端的一种结构,对维持人类基因组的稳定至关重要。端粒的本质和染色体一样,都是 DNA 序列。打个比方说,端粒就像“鞋带两头的塑料封套”,保证鞋带不会松开。但端粒自身也有寿命。它被称作“生命时钟”,细胞每分裂一次,端粒就缩短一次,当端粒不能再缩短时,细胞就无法继续分裂而死亡。

一个10年前出现在阿米什人群中的基因变异似乎足以让他们多活10年,并且使其不太可能患上糖尿病。相关成果日前发表于《科学进展》杂志。

20年前,一名来自于印第安纳州Berne Amish部落的姑娘差点在一场常规手术中因为失血过多而死亡。可是现在,来自于西北大学Feinberg医学院的心脏病学家Douglas Vaughan带领团队以这名患者以及她所在部落的其他人作为研究对象,找到导致这一意外的根本原因——基因突变,并证实该突变可以延长寿命!

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研究发现,携带至少一个基因拷贝的人平均多活10年,死亡的中值年龄为85岁。当斋戒时,拥有该基因变异的人群的胰岛素水平低30%,而这正是衰老减缓的迹象。该变异的携带者均未患上糖尿病,而没有该变异的人群中,有7%患有糖尿病。

11月15日,一篇发表在Science Advances上的文章揭示了一种特殊的基因突变——会导致血液凝结缺陷,但却能够延长10年寿命!同时,还会减缓衰老、降低糖尿病的发病率。

小鼠与人类的不同

为此,来自美国西北大学的Douglas Vaughan及其团队对印第安纳州旧秩序阿米什社区177名成员的基因进行了研究。其中,有43人携带了上述基因变体的至少一个拷贝。

3质疑与希望?

纽约Albert Einstein医学院的老年医学专家Nir Barzilai对这一成果并不认同。他所在的团队也曾发现一个调控生长激素敏感性的基因发生突变,可以延长10年寿命。但是这只局限于男性。Barzilai表示,SERPINE1结果来源小样本,而他们团队发现的基因在四个群体中都得到了验证。所以,他认为,SERPINE1并不是一个令人信服的长寿基因。

对此,Douglas Vaughan认为更多的证据需要从临床试验中获取。据悉,日本一研究团队正在进行“阻断PAI-1蛋白”的临床研究,检测其治疗糖尿病肾病高风险人群的价值。Vaughan相信,靶向SERPINE1基因表达蛋白还可以为肥胖以及年龄相关的代谢疾病带来新的治疗思路。

但是,考虑到血液凝结蛋白的重要性,这一策略安全吗?研究人员认为,当一个拷贝突变时,人们依然能够拥有正常凝血机制,所以阻止PAI-1不会引发严重后果。但是Andrew Johnson并不确定,研究人员能够保证适量的抑制,从而不会影响健康。无疑,这需要投入更多的研究工作。

由于仅携带 NOTCH1 突变不能在小鼠中诱导瓣膜疾病,因此,研究人员创建了一种不仅丢失 NOTCH1 基因一个拷贝,同时端粒更短的小鼠模型。值得注意的是,这种端粒更短且携带 NOTCH1 突变的小鼠表现出了在人类中观察到的所有心脏异常,包括瓣膜钙化。端粒最短的小鼠心脏损伤最大,一些小鼠甚至在新生时就表现出了瓣膜疾病的迹象。科学家们认为,端粒长度通过改变与 CAVD 相关通路中的基因表达,影响着疾病的严重程度。

在携带SERPINE1基因变异的人群中,端粒染色体帽要长出10%。每当细胞分裂时,这些保护帽会变短。而较短的端粒是人体细胞正在耗尽和老化的迹象。靶向PAI-1的药物已在研发中,包括一种可能预防或者缓解脱发的药物。“会有无数群体可能从抑制PAI-1的药物中受益。”Vaughan表示。

1一个罕见的基因突变

科学家们在对女孩的基因组分析中发现,其中一个基因SERPINE1的两个拷贝都发生了突变。该基因编码纤溶酶原激活物抑制剂1型,一种负责血液凝结的关键蛋白质。

之前已有研究表明,PAI-1是衰老相关分泌体的重要组成部分,直接调控细胞的衰老。而且,肥胖、2型糖尿病或者心血管疾病患者体内的PAI-1水平明显高于正常人。PAI-1蛋白表达异常的小鼠会表现出过早衰老的迹象,且靶向抑制PAI-1蛋白能够防止衰老,延长生命周期。

这些结果意味着,PAI-1可能是催化细胞衰老的关键因子。但是PAI-1在人类长寿中的作用并不清晰。

先前的研究表明,与同龄的健康个体相比,瓣膜钙化的患者具有更短的端粒。此外,一些携带 NOTCH1 突变的患者是在 50 多岁时患上 CAVD,而其他携带 NOTCH1 突变的患者一出生就患有致命的瓣膜异常。基于这一新发现,研究人员猜测,端粒长度可能解释了疾病严重程度的多样性。

此前研究发现,一个被称为SERPINE1的基因能产生促进衰老的蛋白PAI-1。不过,这个基因的错误变体出现在一个六代前的阿米什群体中,并且使携带该变异的人产生了一半的促衰老蛋白。研究人员想知道,这是否可能同携带它的人群拥有较长的寿命存在关联。

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在衰老领域,端粒是热门的研究方向之一。3 月 27 日,发表在 Journal of Clinical Investigation 杂志发表了一篇题为“Long telomeres protect against age-dependent cardiac disease caused by NOTCH1 haploinsufficiency”论文。来自 Gladstone 研究所的科学家们发现了防止小鼠形成衰老相关人类疾病的关键机制,证实了长端粒的保护作用。

该团队分析了这些人的DNA,以及其他衰老迹象,比如同糖尿病存在关联的胰岛素耐受性以及位于染色体末端的保护帽——端粒的长度。他们还找出了221位携带该基因变异的已经去世的亲缘人士,并且分析了他们的寿命。

该研究的通讯作者 Deepak Srivastava 博士

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人类每个基因通常有 2 个拷贝。当其中一个拷贝丢失时,剩余的基因可能无法产生足够的蛋白,维持其相应的功能。虽然在人类中,当这些蛋白水平减半时,常常会导致疾病的发生,但拥有相同类型基因变化的小鼠经常能免于疾病的危害。科学家们并未找出这背后的原因。

“此项研究为延长人类寿命和健康寿命的可能性增加了证据。”来自新加坡国立大学的Brian Kennedy表示。

钙化性主动脉瓣疾病(Calcific aortic valve disease,CAVD)会导致钙在心脏瓣膜和血管中积累,直到它们像骨头一样坚硬。目前这类疾病只能通过心脏手术置换瓣膜来治疗。CAVD 会随着年龄的增长发生,与 NOTCH1 基因突变有关。

斯坦福大学参与该研究的科学家在先前的研究中曾证实,缩短杜氏肌营养不良症小鼠模型的端粒也引发了更多 human-like 疾病。这些结果提出了一种可能性,即端粒长度可能是许多突变相关疾病的“保护伞”。

对小鼠模型的特殊设计

在这项研究中,科学家们将端粒长度与患这些类型疾病的风险或者对这些疾病的抵抗性进行了关联。事实上,实验室中的小鼠拥有比人类更长的端粒。现在,研究人员认为,正是这一点使它们“避开”了年龄相关基因疾病,如 CAVD。

长端粒的其它保护证据

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目前,研究人员正计划使用 CAVD 小鼠模型来测试几个潜在的药物,他们希望能够开发出针对该疾病的首个药物治疗方法。

端粒损伤与衰老相关疾病有关,但端粒长度究竟是如何影响人类疾病的很大程度上依然是一个谜。在这项研究中,科学家们使用了携带与心脏病相关人类基因突变的小鼠。结果发现,缩短这类小鼠的端粒导致了心脏瓣膜和血管中致命的钙积累。

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